峰客浅析丨瑞博生物五年集资超5亿，中国小核酸技术和小核酸制药的开拓者
RNA干扰(RNAi)是本世纪初出现的一种新兴技术，它可以实现对靶基因表达的有效抑制。理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过这种小干扰RNA(siRNA)进行治疗。siRNA不仅为针对基因功能的操作提供了完美的工具，而且在RNAi成药方面也有巨大的潜力。
作为一项高效且特异性的基因沉默技术，siRNA在传染性疾病和恶性肿瘤治疗中独一无二的优势是传统药物所无法匹敌的。在过去的数年中，RNAi研发领域世界制药巨头群雄逐鹿，不同临床研究阶段的siRNA药物云集。这标志着siRNA作为一新型药物研发平台进入了成熟阶段。然而，当前的RNAi制药行业尚处于起步期，仍有诸多未突破的技术壁垒。
瑞博是中国siRNA制药领域领军型企业，致力于创新性核酸药物和相关产品的开发。其拥有专注于RNAi技术、药物发现及其他相关方面知识的专业化研发团队，在RNAi研发领域取得了显著的进步并做出了卓越的贡献。多年来，瑞博在诸如siRNA的设计、化学修饰、生物活性评价、给药技术以及合成生产等siRNA药物开发平台的技术力量不断增强。
苏州瑞博生物技术有限公司（简称“瑞博生物”）是致力于开发RNA干扰技术的创新型药物研发企业，是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者。自2007年成立以来，该公司已经建立了专注于RNA干扰（RNAi）技术平台、药物发现及其他相关方面知识的专业化研发团队，进而建立起一条丰富的小核酸药物产品管线，适应症涵盖感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病领域，包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。目前该公司已有2个品种进入临床试验阶段，另有多个品种即将申报IND。
瑞博生物承担和参与了8项国家重大新药创制科技重大专项项目，同时获得江苏省支撑计划重点项目、国家中小企业创新基金项目等支持，是江苏省小核酸产业技术创新战略联盟理事长单位。2016年底，瑞博生物获选江苏省第一批的十二家产业创新中心培育单位之一。
近年小核酸技术不断积累和突破，小核酸制药已在全球进入发展的快车道。瑞博生物将以小核酸递送技术开发、小核酸制药综合设施建设和小核酸制药团队建设为驱动着力点，依托与国内外顶尖企业的战略合作，启动瑞博生物小核酸药物品种产业化和国际化发展，形成具有全球竞争力的小核酸制药企业。
小核酸药物是通过攻击和沉默与疾病相关蛋白的信使RNA（mRNA）达到疾病治疗目的的一类新型药物分子。小核酸制药是过去15年来生物制药前沿领域的最重大突破之一，是目前生物医药领域的前沿和热点，被广泛地认为极有可能在未来10年内为制药领域带来革命性的变化，形成现代制药的第三次浪潮，由此小核酸制药具有巨大的发展纵深和社会经济意义。
瑞博生物通过自主研发与国际合作，成功打造了垂直一体化的药物研发体系，构建了强有力的核酸创新药产品管线。依托具有国际先进水平的核酸药物研发技术平台，公司新产品研发除自主开发外，也通过股权合作，技术转让，合作开发和授权等形式，积极与国际核酸药物领域领先的公司合作，加快小核酸新药的临床研究和上市。
公司自成立以来，围绕小核酸药物开发的特点在小核酸靶点序列设计、候选药物筛选和评价、递药载体、药效药理评价、安全性评价、临床研究等多方面建立起完善的小核酸创新药物研究体系。围绕中国人群的重大医药需求开展了小核酸抗乙肝、抗高脂、抗肝癌、抗视神经损伤等多个候选药物的研究；同时瑞博拥有从小核酸原料药、制剂生产以及CMC研究的设施和平台，为瑞博小核酸药物品种开发提供有力保障。瑞博拥有强大的创新技术力量，围绕小核酸技术和药物品种已申请国内外发明专利60多项，其中28项已获授权。
2014年1月，瑞博生物在中国提交了siRNA药物的临床试验申请，这是一项治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变的国际多中心2/3期关键性临床试验。该药物的其他适应症如青光眼的研究也在开展中。
2015年12月，瑞博与其战略合作伙伴、全球最具小核酸药物临床研发经验的美国Quark制药公司合作开发的QPI-1007在中国的国际多中心临床申请正式获得CFDA的批准。这是中国第一个获批临床试验的小核酸药物，QPI-1007的启动是中国小核酸制药产业的一个重要里程碑，对于推进中国乃至亚洲在此领域的研发脚步起到非常积极的作用。
2017年11月13日，QPI-1007的II/III期研究完成中国首例受试者给药。该研究是中国进行的首个siRNA药物的临床试验，该受试者也成为中国首例接受小核酸药物治疗的患者。
2018年7月12日，瑞博生物的进口药品ISIS449884注射液的临床试验申请获得受理。此产品属于未在中国境内外上市销售的1类创新药，拟定适应症为II型糖尿病。
ISIS449884是瑞博生物从全球核酸制药引领者美国Ionis公司引进的产品。已完成的临床试验表明，每周一次给药不仅显示了安全性和良好的耐受性，而且在较低剂量下能实现半数以上患者的HbA1c水平降低至少1%的显著疗效。不同于目前已上市的降糖产品，ISIS449884通过抑制胰高血糖素具有双重降糖作用：不仅能降低肝葡萄糖生成，同时也可改善胰岛β细胞功能而有效调节胰岛素的分泌。
2019年1月2日，ISIS449884的新药临床申请获批。这是瑞博生物继2015年治疗视神经病变的核酸药获得批准进入II/III期关键临床试验之后的又一个重要里程碑，这也是中国第二款进入到II期临床试验的核酸类药物。
2019年10月9日，ISIS449884注射液的II期临床试验完成了首例患者入组并顺利完成首次研究用药给药。
技术平台与研发管线（A：全球临床开发阶段，图片来源：公司官网）
梁子才教授在南开大学生物系获学士及硕士学位，后在瑞典乌普萨拉大学(Uppsala University)获博士学位。曾在中国科学院动物研究所任实习研究员，又在美国耶鲁大学生化生物物理学系从事博士后研究。曾任职瑞典卡珞琳斯卡医学院基因组与生物信息学中心基因组技术研究室主任, 助教授，副教授；2006年至北京大学分子医学研究所任教授，博士研究生导师，核酸技术研究室主任。同时兼任分子医学研究所教育委员会主任，学术委员会副主任；北京大学生物学科学位委员会副主任。第一届、第二届、第三届中国小核酸技术与应用学术会议（RNAi China, 2008; RNAi Asia, 2009 &RNAi China, 2009; RNAi China, 2011）筹备人，组委会秘书长。2007年在昆山成立了苏州瑞博生物技术有限公司，致力于研发基于siRNA的抗乙型肝炎药物和siRNA序列的化学合成技术。2010年至今为中国生物化学与分子生物学学会核糖核酸专业委员会副主任委员。
梁子才教授主要从事RNA干扰领域基础和应用研究，在RNA干扰载体、siRNA特异性、稳定化等方面取得了一系列创新成果，获得了一批具有自主知识产权的核心技术，建立了一个我国的小核酸应用基础研究平台。其中包括：
1）运用自有的MAST和siQuant研究方法，首次发表了一个小核酸在其所有单碱基突变的近似靶位上的脱靶效应图谱，完成了对小核酸在双碱基突变的近似靶位点的特异性和脱靶效应的研究，全方位比较RNA干扰过程中的碱基识别特异性在国际上第一次构建了RNA干扰中不同碱基在小核酸不同位置的碱基选择性图谱。这一系列原创性的系统、深入的创新发现对开展小核酸的基础研究和小核酸应用研究具有重要的理论意义。
2）在国际上率先发明了双对向启动子驱动的小核酸表达载体，并实现了用这一载体一次性形成上亿种不同小核酸载体的试验。这一工作我国拥有完整的知识产权，与发卡式小核酸表达载体并列为世界上两种小核酸表达载体之一。相关专利在澳大利亚已经获得授权。
3）在国际上率先开展了microRNA 22的功能研究，首次发现了microRNA 22与c-Myc和MYCBP形成调控回路，揭示microRNA 22在肿瘤发生发展中的作用。将对microRNA调控肿瘤发生发展的机制研究是一个贡献。
4）剖析揭示了双链RNA降解的序列特异性规律，进一步展示了利用这一规律指导小核酸稳定化的可行性。这一研究不仅填补了小核酸以及所有双链RNA代谢过程的空白，也为核酸稳定化提供了理论基础。
5）在国际上第一个发现并阐明siRNA在动物体内的一条新的代谢清除途径：肝肠清除途径。填补了siRNA自身体内行为的“另一半”空白，并开展多枝体（dendrimer）和纳米粒(nanoparticle)的合作研究。
6）开发了中国第一个细胞电穿孔技术体系用于DNA和siRNA delivery。
2012年9月12日，瑞博生物与全球最具RNAi药物临床研发经验的美国夸克制药公司结为战略合作伙伴，并成立“昆山瑞博夸克医药科技有限公司”，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。
2013年6月，瑞博与美国生物技术公司Life Technologies Corporation（后被Thermo Fisher公司收购）就新一代小核酸递送专利技术在中国的药物开发和生产达成专利转让协议，瑞博获得LTC该专利技术在中国的研发和生产独家许可权利。
2015年9月28日，瑞博生物成功完成人民币1.25亿元A轮融资。该轮融资由君联资本领投，GGV（纪源资本）、磐霖资本以及昆山小核酸研究所和联想之星跟投。君联资本合伙人蔡大庆先生和纪源资本合伙人金炯女士加盟瑞博董事会。
2017年3月17日，瑞博生物成功完成了2.7亿元人民币（约4千万美元）的B轮私募融资，此为中国核酸制药产业的发展注入了有力的资本支持。本轮融资由国投创新投资管理有限公司管理的先进制造产业投资基金领投，华润集团、正和元通资本、启迪融创等新投资人及君联资本、纪源资本、磐霖资本等A轮投资人共同出资完成。
2017年4月，瑞博再次大手笔地与全球核酸制药巨头美国Ionis Pharmaceutical Inc.（简称Ionis）展开全面合作，合力推动核酸药物（或称RNA靶向药物）在中国的研发和商业化。通过此项合作，瑞博生物获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。除三个药物品种外，瑞博生物还获得了使用Ionis的ssRNAi技术平台进行研究和新药开发的权利。瑞博生物和Ionis的合作进一步丰富了瑞博生物的在研产品管线，极大地推动核酸药物在中国的研发进程。
2019年12月5日，瑞博生物成功完成了2.03亿元人民币的C1轮融资。本轮融资由磐霖资本和三一创新投资共同领投，君联资本、国投创新、瀚漾资本、蓝海资本、创源垣投资、大榭允公投资、深圳众汇投资等知名机构共同跟投。据了解，本轮资金将主要用于支持瑞博生物主要用于临床项目的推进、以及各阶段临床前在研品种的研发。
2020年4月3日，瑞博生物成功完成了4.7亿元人民币的C2轮融资。本轮融资由中国国有资本风险投资基金领投，中金启德基金、高瓴创投联合领投，恒旭资本、朗玛峰创投、国药中金基金、深圳众汇、上海自贸区基金和弘陶资本等知名投资机构共同跟投完成。本轮募集的资金将继续支持瑞博生物各阶段在研品种的研发。
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